Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính gây độc tế bào các dẫn xuất của Benzimidazole và indole

Mục tiêu nghiên cứu của luận án

1. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole dựa trên phản ứng ngưng tụ các dẫn xuất của ortho-phenylenediamine và benzaldehyde; và tổng hợp các dẫn xuất indole bằng phản ứng đa hợp phần Mannich.

2. Đánh giá hoạt tính ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất benzimidazole và indole tổng hợp được; đánh giá hoạt tính ức chế tế bào thường của các dẫn xuất có tác dụng gây động tế bào ung thư tốt nhất; nghiên cứu mối quan hệ giữa hoạt tính và cấu trúc của các dẫn xuất, nhằm tìm kiếm các dẫn xuất tiềm năng.

3. Đề xuất cơ chế ức chế tế bào ung thư của các dẫn xuất enzimidazole và indole có hoạt tính tốt nhất bằng mô hình mô tả phân tử docking

NỘI DUNG:

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .................................................................... 3

1.1. Đại cương về ung thư ...................................................................................... 3

1.1.1. Giới thiệu chung ............................................................................................... 3

1.1.2. Phương pháp điều trị ....................................................................................... 4

1.2. Giới thiệu về benzimidazole ............................................................................ 6

1.2.1. Đặc điểm chung ................................................................................................ 6

1.2.2. Tình hình nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất

có khung benzimidazole ............................................................................................. 8

1.2.3. Một số phương pháp tổng hợp benzimidazole .............................................. 14

1.3. Giới thiệu về indole ........................................................................................ 17

1.3.1. Đặc điểm chung .............................................................................................. 17

1.3.2. Tình hình nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào ung thư của các hợp chất

có khung indole ........................................................................................................ 19

1.3.3. Một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất indole ..................................... 21

1.4. Nghiên cứu docking phân tử (molecular docking) và phức hợp

camptothecin-topoisomerase I-DNA ...................................................................... 26

1.4.1. Docking phân tử (molecular docking) .......................................................... 26

1.4.2. Tổng quan về phức hợp camptothecin-topoisomerase I-DNA ..................... 29

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ............................................................................... 35

2.1. Hóa chất, dụng cụ, thiết bị, .............................................................................. 35

2.1.1. Các hóa chất tổng hợp ................................................................................... 35

2.1.2. Dụng cụ và thiết bị ......................................................................................... 36

2.2. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và indole ........................................... 37

2.2.1. Tổng hợp các dẫn xuất của benzimidazole ................................................... 37

2.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất indole dựa trên phản ứng Mannich đa hợp phần . 42

2.2.1. Sắc ký lớp mỏng (TLC) .................................................................................. 45

2.2.2. Rửa nhiều lần bằng dung môi ....................................................................... 45

2.2.3. Kết tinh ............................................................................................................ 45

2.2.4. Sắc ký cột (CC) ............................................................................................... 45

2.2.4. Sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) ............................................................... 46

2.2.5. Đo điểm nóng chảy ......................................................................................... 46

2.2.6. Phương pháp phổ hồng ngoại (FTIR) .......................................................... 46

2.2.7. Phương pháp khối phổ phân giải cao (HRMS) ............................................ 46

2.2.8. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ..................................... 46

2.3. Phương pháp xác định hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất

benzimidazole và indole ........................................................................................... 47

2.3.1. Nguyên tắc xác định ....................................................................................... 47

2.3.2. Cách tiến hành ............................................................................................... 48

2.3.3. Đánh giá kết quả ............................................................................................ 48

2.4. Xây dựng mô hình docking phân tử ................................................................ 48

2.4.1. Chuẩn bị cơ sở dữ liệu ................................................................................... 49

2.4.2. Docking lặp lại (re-docking) .......................................................................... 51

2.4.3. Docking các ligand với mục tiêu tác động và đánh giá kết quả ................... 52

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .............................................................. 53

3.1. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole và indole ........................................... 53

3.1.1. Tổng hợp các dẫn xuất benzimidazole .......................................................... 53

3.1.2. Tổng hợp các dẫn xuất indole ........................................................................ 55

3.2. Xác định cấu trúc của các dẫn xuất benzimidazole và indole ...................... 57

3.2.1. Xác định cấu trúc của 64 dẫn xuất benzimidazole ....................................... 57

3.2.2. Xác định cấu trúc của 14 dẫn xuất indole .................................................. 110

3.3. Hoạt tính gây độc tế bào của các dẫn xuất benzimidazole và indole ......... 125

3.3.1. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất benzimidazole ............ 125

3.3.2. Hoạt tính gây độc tế bào in vitro của các dẫn xuất indole ......................... 133

3.3.3. Đánh giá khả năng gây độc tế bào thường của các dẫn xuất benzimidazole

và indole có hoạt tính ức chế tế bào ung thư tốt nhất .......................................... 138

3.4. Các mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất benzimidazole và

indole ....................................................................................................................... 139

iii

3.4.1. Mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất benzimidazole có hoạt

tính ức chế tế bào tốt nhất trên phức hợp TopI-DNA .......................................... 140

3.4.2. Mô hình gắn kết phân tử docking của các dẫn xuất indole có hoạt tính ức

chế tế bào tốt nhất trên phức hợp TopI-DNA ....................................................... 143

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................... 148

KẾT LUẬN ............................................................................................................. 148

KIẾN NGHỊ ............................................................................................................ 150

DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ............................................... 152

TÀI LIỆU THAM KHẢO

LINK DOWNLOAD